***Patisiran, an RNAi Therapeutic, for Hereditary Transthyretin Amyloidosis

 

 

www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1716153

Patisiran, an RNAi Therapeutic, for Hereditary Transthyretin Amyloidosis | NEJM

 

Hereditary transthyretin amyloidosis is an autosomal dominant, multisystemic, progressive, life-threatening disease caused by mutations in the gene encoding transthyretin (TTR).1 The liver is the primary source of circulating tetrameric transthyretin protein. In hereditary transthyretin amyloidosis, both mutant and wild-type transthyretin deposit as amyloid in peripheral nerves and the heart, kidney, and gastrointestinal tract,1,2 resulting in polyneuropathy and cardiomyopathy.1,3 Neuropathic changes result in profound sensorimotor disturbances, with deterioration in activities of daily living and ambulation.4 Autonomic nerve involvement causes hypotension, diarrhea, impotence, and bladder disturbances.4 Cardiac manifestations include heart failure, arrhythmias, orthostatic hypotension, or sudden death due to severe conduction disorders.5 Hereditary transthyretin amyloidosis is inexorably progressive, with survival of 2 to 15 years after the onset of neuropathy6-8 but only 2 to 5 years among patients presenting with cardiomyopathy.9,10

Current treatment options for hereditary transthyretin amyloidosis are limited and include orthotopic liver transplantation and transthyretin tetramer stabilizers (tafamidis or diflunisal). However, many patients who are treated with these approaches continue to have disease progression.4,10-16

RNA interference (RNAi) is an endogenous mechanism for controlling gene expression. It results in the cleavage of target messenger RNA (mRNA) by small interfering RNAs bound to the RNA-induced silencing complex. Patisiran, a hepatically directed investigational RNAi therapeutic agent (Fig. S1 in the Supplementary Appendix, available with the full text of this article at NEJM.org), harnesses this process to reduce the production of mutant and wild-type transthyretin by targeting the 3′ untranslated region of transthyretin mRNA.17 Previously, dose-dependent reduction of circulating transthyretin levels has been observed with patisiran administration in healthy volunteers and in patients with hereditary transthyretin amyloidosis.17,18 In addition, patisiran has shown the potential to halt the disease or improve disease control in a phase 2, open-label extension study involving patients with hereditary transthyretin amyloidosis.19 Here we present efficacy and safety data from the APOLLO trial, a randomized, placebo-controlled, phase 3 trial involving patients with hereditary transthyretin amyloidosis with polyneuropathy.

 

 

유전성 트랜스티레틴 아밀로이드증은 트랜스티레틴(TTR)을 암호화하는 유전자의 돌연변이에 의해 야기되는 상염색체 우성, 다체계, 진행성, 생명을 위협하는 질병이다.1 간은 순환하는 테트라메릭 트랜스티레틴 단백질의 주요 공급원이다. 유전성 트랜스티레틴 아밀로이드증에서는 말초신경과 심장, 신장, 위장관에 돌연변이와 야생형 트랜스티레틴이 아밀로이드로 침전되어 1,2가 다신경병증과 심근병증을 일으킨다.1,3 신경병증의 변화는 심오한 감각운동장애를 일으키며 일상생활과 아밀로이드의 활동이 악화된다.4 자율신경관여는 심오한 감각운동장애를 일으킨다. 저혈압, 설사, 발기부전, 방광장애.4 심장발현에는 심부전, 부정맥, 정형외과 저혈압, 또는 심한 전도장애로 인한 갑작스런 사망이 포함된다.5 유전성 트랜스티레틴 아밀로이드증은 신경병증 6-8이 발병한 지 2년에서 15년이 지난 후, 심장근육을 보이는 환자 중 2년에서 5년밖에 생존하지 못한다. 병리학 9,10
유전성 트랜스티레틴 아밀로이드증에 대한 현재의 치료 옵션은 제한되어 있으며, 정형외과 간 이식 및 트랜스티레틴 테트라머 안정제(타파미디스 또는 디플루니살)를 포함한다. 그러나 이러한 접근법으로 치료를 받는 많은 환자들은 계속해서 질병 진행을 하고 있다.4,10-16

RNA 간섭(RNAi)은 유전자 발현을 조절하는 내생적 메커니즘이다. 이는 RNA에 의해 유도된 침묵 복합체에 결합된 작은 간섭 RNA에 의해 표적 메신저 RNA(mRNA)의 분열을 초래한다. 패티시란, 간지시적으로 지시된 조사 RNAi 치료제(그림).본 논문의 전체 텍스트와 함께 NEJM.org에서 사용 가능한 보충 부록의 S1은 트랜스 티레틴 mRNA의 3개의 번역되지 않은 영역을 목표로 돌연변이 및 야생형 트랜스 티레틴의 생산을 줄이기 위해 이 과정을 활용한다.17 이전에는 건강한 자원 봉사자와 유전성 트랜스 티레틴 환자에서 패티시란 투여로 순환하는 트랜스 티레틴 수준의 선량 의존적 감소가 관찰되었다. 또한, 패티시란은 유전성 트랜스티레틴 아밀로이드증 환자를 대상으로 하는 2단계 개방표지 확장 연구와 함께 질병을 멈추거나 질병을 억제할 수 있는 가능성을 보여주었다.19 여기서 우리는 무작위 위약 조절, 3단계 임상시험인 APOLLO 시험에서 효능감과 안전 데이터를 제시한다. 요로병증