R&E Teamblog

www.ibric.org/myboard/read.php?Board=news&id=167721

APL 유전자 변형이 PML-RARα 라는 융합 단백질 발현의 원인이 된다는 것은 오래 전부터 알려진 사실이다. 이 단백질들은 암 세포의 생존에 매우 중요한 역할을 한다. 삼산화 비소는 SUMO라고 불리는 세포 내 신호 단백질이 융합 단백질에 결합하도록 유도함으로, 융합 단백질이 부서지게 만들고 암 세포를 죽음에 이르게 한다. 하지만 어떻게 As2O3가 이런 반응을 일으키는지는 분명하지 않았다.

이번에 보고된 연구 결과에 의하면 As2O3를 융합 단백질이 포함된 세포 추출액에 첨가하면 단백질이 비용해성이 되고, 비소가 비용해성 물질과 결합한다는 것이다. 연구팀은 zinc finger 라고 불리는 PML 단백질의 특별한 부위에 찾아냈고,시스테인 잔기(cysteine residue)가 풍부한 이 부분에 비소가 결합하고 있음을 밝혀 냈다. 연구팀은 비소가 이 부분에 결합함으로 여러 단백질 분자들이 서로 교차-연결되고 입체 형태가 변화함으로 올리고머가 된다는 것을 보였다. 이렇게 바뀐 단백질은 SUMO에 결합하게 되고 결과적으로 단백질들이 분해하게 된다고 연구팀은 설명했다. 연구팀은 Xiao-Jing Yan 박사는 비소가 어디에 결합하는지 알게 되면, 다른 약물이 포함된 물질을 디자인할 수 있어 보다 나은 치료제 개발이 가능하다고 말한다.

출처: [BRIC Bio통신원] 비소가 암을 죽이는 이유 밝혀지다 ( https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=news&id=167721 )

en.wikipedia.org/wiki/Retinoic_acid_receptor_alpha

레티노 산 수용체 알파 ( RAR-α )

ko.wikipedia.org/wiki/RNA_%EA%B0%84%EC%84%AD

유전자 발현의 감소(Downregulation)[편집]

인트론 miRNA(Intronic miRNA)와 유전자간 miRNA(intergenic miRNA) 모두를 아우르는, 체내에서 발현된 miRNA들은 번역 억제 과정이라든지, 형태 형성(morphogenesis) 시간을 조절하거나 줄기세포와 같이 미분화되거나 불환전하게 분화된 세포 유형을 유지하는 등의 발생 과정을 조절하는 데 가장 중요한 역할을 담당한다.[38] 체내에서 발현된 miRNA가 유전자 발현의 감소에 기여하는 과정이 1993년 C. elegans를 통해 밝혀졌다.[39] 식물에서는 이와 유사한 예로써, 애기장대(Arabidopsis)의 "JAW microRNA"가 식물의 모양을 조절하는 여러 유전자의 조절에 관여한다는 사실이 확인된 바 있다.[40] 식물에서 miRNA에 의해 조절받는 유전자의 대부분이 전사인자들이다.[41] 이들 개체에서의 miRNA 활성은 F-box 단백질 뿐만 아니라 전사인자들을 포함하는 핵심적인 조절 유전자(regulatory gene)의 발현을 조절함으로써 전체적인 유전자 간의 연결 고리를 조절하며, 상당히 광범위하다고 할 수 있다.[42] 인간을 포함하는 많은 종에서 miRNA는 종양(tumor) 형성이나 세포주기 조절 장애(dysregulation)의 원인이 되기도 한다. 따라서, miRNA는 종양유전자(oncogene)와 종양억제유전자(tumor suppressor)의 기능 모두를 수행한다고 볼 수 있다.

***매우중요

blog.naver.com/etineye/70134608079

kor.kyhistotechs.com/special-delivery-targeted-therapy-with-small-rnas-17525970

m.blog.naver.com/PostView.nhn?blogId=hyouncho2&logNo=60163635836&proxyReferer=https:%2F%2Fwww.google.com%2F

ar.iiarjournals.org/content/33/4/1429

 TSP-1의 손실을 포함한 여러 경로 종양의 규제 대상 의 p53 종양 억제 유전자의 발암 활성 RAS 및 myc 유전자 , 및 기타 일반적인 변형 이벤트 ( 3 - 6). 이러한 이벤트는 종양 관련 내피 세포의 생존, 이동 및 증식에 대한 TSP-1의 부정적인 파라 크린 효과를 완화합니다. 분자 수준에서, TSP-1 활동은 주로 내피 수용체 CD36과 유형 1 반복 (TSR) 및 관련 시그널링 (함유 TSP-1의 영역 사이의 상호 작용에 기인 한 7 - 10 ). 이러한 발견은 주로 TSP-1의 두 번째 유형 1 반복에서 파생 된 펩티드의 CD36 결합을 이용하여 TSP-1 관련 항 혈관 신생 활성을 갖는 항암제 개발에 상당한 관심을 불러 일으켰습니다.

p53

ko.wikipedia.org/wiki/P53

7. 치료 유전자 가장 많이 사용되는 유전자의 형태는 DNA이고, RNA도 사용 될 수 있다. 특수한 경우에는 RNA/DNA의 chimera나, PNA (peptide nucleic acid) 등이 사용되기도 한다. 또 유전자의 안정 성을 높이기 위해 chemical modification을 수행하기도 한다. 치료유전자는 결함유전자와 동일하거나 새로운 기능을 제공하 는 다른 구조유전자가 사용될 수도 있고, 구조유전자를 suppression시키거나 activation시킬 수 있는 조절 유전자들이 사용될 수도 있다. 또 특정 목표 DNA 및 RNA에 결합하여 그 활 성을 억제시키거나 제거할 수 있는 형태의 유전자들(antisense oligo나 small RNA 등)이 사용될 수도 있다.

8. 유전자 전달체 (Gene delivery vehicles) 유전자 치료의 핵심기술들 중의 하나는 외부 유전자를 효과적 으로 세포내로 전달하여 안정적으로 발현시키는 전달매체라 할 수 총설 생화학분자생물학뉴스·11월호|6 있는데, 이 도구들에는 크게 viral vector와 non-viral vector가 있다. Viral vector로는 retrovirus, adenovirus, adenoassociated virus, HSV, vaccinia 등의 다양한 DNA/RNA virus들이 vector로 개발되어 있고, non-viral vector로는 리포 좀, 미세유리관 주입, 전기충격, 금속입자, 인산칼슘/DEAEdextran 등과 같이 외부 DNA가 세포 내로 잘 들어갈 수 있는 환 경을 만들어주는 물리화학적 물질 및 방법들이 있다 (Table 3). 현 재까지는 레트로바이러스 벡터와 adenovirus vector가 많이 사 용되어 왔으나, 앞으로는 대상 질병 및 유전자, 부위, 치료 전략 등 에 따라 각기 적합한 벡터가 주문 제작되는 형식을 취하게 될 것이 고 안정성이 높은 비바이러스성 벡터들이 점점 각광을 받을 전망 이다. 이런 추세와 관련하여 최근에는 naked plasmid에 electroporation, femtosecond laser, ultrasound 등의 물리화 학적 자극 및 nanoparticle을 이용하여 유전자 전달효율을 극대 화시키는 연구들도 많이 진행되고 있다.

9. 유전자의 전달 과정 외부에서 생체로 유전자를 전달하는 방법은 크게 직접 생체내 로 주입하는 in vivo approach와 생체조직에서 세포를 분리한 후 이 세포에 유전자를 전달한 후 증식시켜 생체로 재주입하는 ex vivo approach가 있다. 이 두 방법 모두 궁극적으로는 세포의 핵 안으로 유전자가 전달되어야 한다는 점에서 다음과 같은 공통된 장애물들이 있다. 먼저 1) target cell에 접근하여 binding되어야 하고, 2) cytoplasmic transport과정을 거쳐 살아남아야 되며, 3) 핵내로 유전자가 전달되어, 4) 안정적으로 발현되어야 한다. 특히 in vivo의 direct injection의 경우는 plasma membrane, endosome, nuclear envelope등의 장애물에 추가적으로 외부적 인 tissue & immunological barrier도 통과해야 한다 유전자 주입경로에 따른 tissue와 cell targeting도 중요하다. 한 예로 혈관 내로 주입시 (intraarterial, intraveinous) 치료유 전자가 목표장기의 목표세포에만 가도록 하는 방법으로 receptor-ligand interaction이나 항체 등을 이용할 수도 있고, 이중 안전장치로 tissue-specific promoter를 사용하여 다른 장 기에서는 발현을 막는 전략을 구사할 수도 있다. 일부 바이러스 벡 터의 경우에는 거죽의 단백질을 변형시켜 tissue tropism을 바꾸 기도 하고, 또 일부 감염이 안되는 세포는 동종 혹은 이종의 바이 러스로 향후 감염심킬 바이러스의 receptor를 미리 넣어주어 감 염효율을 증대시킬 수도 있다. Antisense approach에서는 전달 하는 치료제가 핵 내에서 target nucleic acid에만 작용하도록 하 는 specificity도 중요하다.

leukemia 

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BCL-2 family는 세포가 분화와 조직항상성, 면역반응에 핵심적인 세포사멸을 일으키도록 만든다. 세포사멸이 적게 일어나면 암이나 자가면역 질병을 촉진하며 반대로 너무 많이 일어나면 국소빈혈상태를 증가시켜 신경퇴화(neurodegeneration)를 유도한다. 우리는 세포사멸이 시작될 때 미토콘드리아에서 BCL-2 family들 사이의 상호작용이 어떻게 일어나는지를 생화학적, 구조적, 유전적 연구를 종합해 명확히 밝히고자 한다. BCL-2 family의 기능에 대한 이러한 기계론적 분석은 세포사멸의 생리학적 조절과 조절장애로 야기되는 병리학적 결과에 대한 이해를 돕고, BCL-2 family를 표적으로 삼는 새로운 암 치료법을 연구하는데 도움을 준다.

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