발암 유전자 MCL1을 표적으로 삼는 방법

 

발암 유전자 MCL1을 표적으로 삼는 방법

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발암 유전자 MCL1을 표적으로 삼는 방법
의학약학 KISTI (2012-04-23)
암에서 흔히 발생하는 돌연변이 유전자를 연구하는 과학자들이 보다 향상된 항암제 개발에 도움이 될 수 있는 핵심적인 사실을 발견하여 ‘’Cancer Cell’ 최신호에 발표했다. 다나-파버 암센터의 과학자들이 발표한 이번 논문에 따르면 화학유전학적 방법을 이용하여 암세포가 생존하는데 도움이 되는 단백질을 코딩하고 있는 MCL1(Myeloid cell leukemia sequence 1) 유전자를 억제하는 방법을 찾았다고 한다. 더하여 연구팀은 생존을 위하여 MCL1에 의존하지만 이들 저해제에 내성을 갖는 암들을 예측하는 주요 유전자 표지자도 확인했다고 한다. 최종적으로 이들 결과들은 MCL1에 작용하는 새로운 표적 항암제 개발을 이끌 것으로 기대되고 있다.

연구를 주도한 Todd Golub 교수는 “MCL1이 처음부터 암에 대한 매력적인 표적으로 입증되지는 않았다. 그러나 이후에 MCL1이 암세포의 스위치를 끄는데 필요한 것이라는 것을 알게 되었을 때에 우리에게 2가지 추가적인 문제점이 발생했다. 생존에 MCL1이 필요로 하는 암이 어떤 암인지를 알지 못하였으며, MCL1을 저해하는 약물을 개발하기 위한 분명한 경로도 확인할 수 없었다. 이번 연구는 이러한 문제점에 초점을 맞추고 있다.”라고 설명했다. 논문에 따르면 연구팀은 MCL1 유전자 발현을 저해하는 몇종의 화학물질을 동정하였으며, MCL1과 관련된 생존 촉진 유전자인 BCL-xL도 확인하였다고 하다.

MCL1을 표적으로 삼는 방법을 이해하기 위하여 연구팀은 CCLE(Cancer Cell Line Encyclopedia)와 RNAi 스크리닝 시험법 등을 활용했다고 한다. MCL1은 사람의 여러 암에서 다중 복제본이 존재하며 빈번하게 증폭되는 유전자이다. 때문에 연구팀은 여러 암세포주들을 대상으로 RNAi나 안트라사이클린(anthracycline)로 MCL1을 억제하는 시험을 실시하였다. 여기서 연구팀은 MCL1이 저해되면 아폽토시스(apoptosis) 촉진 단백질인 BAK가 유리되고, BAK 결핍이 약물 저항성에 기여하는 것도 발견하였다. 마지막으로 연구팀은 MCL1을 저해해도 암세포를 사멸로부터 보호하는 다른 유전자인 BCL-xL을 발견했다. 논문의 제 1 저자인 Guo Wei는 “BCL-xL은 MCL1의 동일 경로의 단백질을 코딩하고 있기 때문에 표지자로서 의미가 있다.”라고 밝혔다. 현재 BCL-xL을 표적으로 삼는 몇몇 약물들이 임상시험 중에 있다.

연구팀은 약 3000종의 물질을 시험하여 MCL1의 발현을 막는 몇몇 물질들을 찾았다. 이들 물질 중 하나가 천연물인 triptolide이다. 연구팀은 triptolide가 어떻게 효과를 갖는지를 찾기 위하여 Connectivity Map이라는 약물, 유전자, 질병의 연계에 이용할 수 있는 데이터베이스를 이용하였다. Wei는 “Connectivity Map에 기초하여 triptolide는 전사 저해제인 것으로 나타났다. 이는 이 물질이 모든 유전자 발현을 억제할 수 있음을 의미한다. 이 물질을 투여하면 대부분의 유전자 전사가 일반적으로 감소하지만 MCL1 수치는 급속도로 하락하였다.”라고 설명했다.

Triptolide와 같은 전사 저해제는 MCL1 생물학적 특성을 추적하는 도구로서 유용하게 사용할 수 있다. 그러나 연구팀은 보다 특이적이고 표적을 찾는 MCL1 약물이 필요하다고 강조했다. Golub는 “우리는 MCL1을 저해하는 방법을 찾기 위하여 화학 유전체학적 접근법을 이용하고 있으며, 앞으로는 보다 특이적인 소분자 MCL1 저해제를 찾아내야 한다.”라고 밝혔다. Wei 교수는 “이번 연구는 MCL1 저해제 임상개발의 길을 제시하고 있다. 현재 MCL1 발현을 끄는데 효과적인 여러 항암제들이 이용되고 있다. 이번 새로운 연구는 이들 유전자가 과다 발현되는 암세포를 예측하게 해주고, 이들 암을 모두 표적으로 삼는 병용 요법이 효과적일 수 있음을 가리키고 있다.”라고 설명했다.

그림 설명: 1. MCL1과 BCL-xL의 경로, 2. 화학유전체학적 시험 방법, 3. BCL-xL 발현과 triptolide 민감도 및 MCL1 억제

Reference: Guo Wei, Adam A. Margolin, Leila Haery, Emily Brown, Lisa Cucolo, Bina Julian, Shyemaa Shehata, Andrew L. Kung, Rameen Beroukhim, Todd R. Golub. Chemical Genomics Identifies Small-Molecule MCL1 Repressors and BCL-xL as a Predictor of MCL1 Dependency. Cancer Cell, Volume 21, Issue 4, 547-562, 17 April 2012 10.1016/j.ccr.2012.02.028

출처 : http://www.eurekalert.org/pub_releases/2012-04/biom-tso041312.php
정보제공 : KISTI 미리안 글로벌동향브리핑

출처: [BRIC Bio통신원] 발암 유전자 MCL1을 표적으로 삼는 방법 ( https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=news&id=204596 )